Pesquisadores desenvolveram um composto inédito que pode redefinir a forma de tratar a doença de Alzheimer, abrindo caminho não apenas para uma nova ferramenta terapêutica, mas para uma mudança de estratégia contra a demência mais frequente no mundo.
Por que buscar novas abordagens além da beta-amiloide e da tau?
A maior parte dos medicamentos atuais para Alzheimer concentra esforços na remoção de placas de beta-amiloide associadas à doença. O novo composto, porém, segue uma linha diferente: em vez de mirar diretamente essas proteínas, ele atua sobre uma enzima específica para reprogramar terapeuticamente o epigenoma dos neurónios - um conjunto de “marcas” moleculares que podem ser adicionadas ou retiradas do ADN e, com isso, alterar o funcionamento dos genes.
Fármacos de anticorpos monoclonais como lecanemab e donanemab, que têm como alvo proteínas beta-amiloide, conseguem desacelerar a progressão quando o tratamento começa cedo. Ainda assim, mesmo com esse avanço, não existe até hoje um método comprovado para reverter o declínio cognitivo causado pelo Alzheimer em seres humanos.
Tentativas terapêuticas voltadas para outra proteína, a tau, também não têm mostrado grande eficácia.
Esse conjunto de resultados levou parte da comunidade científica a considerar que talvez o Alzheimer esteja a ser interpretado de forma incompleta - com foco em proteínas que funcionam como sinal da doença, e não necessariamente como a sua causa principal.
FLAV-27 na doença de Alzheimer: foco no epigenoma e na expressão génica
O composto chamado FLAV-27 aparenta agir de maneira mais ampla: em vez de atacar apenas placas proteicas, ele “recua um passo” e passa a mirar alterações a montante na expressão génica que alimentam a progressão do Alzheimer por múltiplas vias, e não somente pela formação de depósitos proteicos.
Essa perspectiva sustenta uma possível estratégia epigenética para tratar a doença, segundo a primeira autora do trabalho, Aina Bellver-Sanchis, bióloga molecular do Instituto de Neurociências da Universidade de Barcelona, em Espanha.
“O composto FLAV-27 representa uma abordagem inovadora e promissora para a doença de Alzheimer, com potencial para modificar o curso da doença, já que não atua apenas sobre sintomas ou um único biomarcador patológico, mas diretamente sobre os seus mecanismos moleculares subjacentes”, afirma Bellver-Sanchis.
A autora e colegas também salientam que, embora os anticorpos monoclonais tenham marcado um avanço real no tratamento do Alzheimer, lecanemab e donanemab reduzem o ritmo do declínio cognitivo em cerca de 30% e ainda cobrem apenas uma parte da patologia envolvida.
O que a enzima G9a (EHMT2) tem a ver com memória e plasticidade sináptica?
O FLAV-27 é descrito como o primeiro inibidor do seu tipo direcionado à enzima metiltransferase de histona-lisina N do eucromatina 2 (EHMT2), também chamada de G9a.
No cérebro, a G9a participa da regulação epigenética e pode silenciar genes importantes para funções cruciais, como o desenvolvimento de células cerebrais, a plasticidade sináptica e o processamento de memória.
De acordo com os pesquisadores, o FLAV-27 inibe a G9a ao bloquear uma molécula conhecida como S-adenosilmetionina. Sem ela, a enzima perde a capacidade de influenciar a expressão dos genes.
Ao inibir a G9a, o composto parece reduzir a desregulação epigenética observada no Alzheimer e ajudar a devolver às células cerebrais um funcionamento mais próximo do padrão considerado típico.
Resultados em modelos experimentais: de células a nematódeos e ratos
Apesar do potencial, o FLAV-27 ainda não foi testado em humanos - e isso pode demorar. Até agora, os sinais encorajadores vêm de experiências em células e de estudos com nematódeos e ratos.
Em células cerebrais de rato cultivadas em laboratório, o FLAV-27 foi além de reduzir placas de beta-amiloide e os emaranhados de tau: também indicou capacidade de reverter parte dos danos associados ao Alzheimer num outro modelo animal, o nematódeo Caenorhabditis elegans.
Nesses vermes, o composto: - melhorou a mobilidade; - aumentou a sobrevida; - intensificou a respiração mitocondrial, processo essencial para o fornecimento de energia às células.
Em modelos murinos de Alzheimer de início precoce e de início tardio, o FLAV-27 também: - recuperou o desempenho de memória; - melhorou o comportamento social; - ajudou a restaurar a função de centros de sinalização chamados sinapses, que conectam neurónios entre si.
O que esses achados sugerem sobre a origem da patologia
Para os autores, essa reversão observada nos modelos estudados sugere que a desregulação epigenética pode ser um mecanismo central a ligar diferentes marcadores patológicos do Alzheimer - e não apenas uma consequência secundária da doença.
Um ponto relevante dessa linha de investigação é que a epigenética tende a atuar como uma camada de controlo “por cima” de múltiplas vias biológicas. Em termos práticos, isso abre a possibilidade de intervenções que influenciem redes inteiras de funcionamento neuronal, o que pode ser particularmente útil numa condição complexa e multifatorial como a doença de Alzheimer.
Também vale considerar um desafio típico de terapias para o sistema nervoso: além de eficácia, futuros candidatos precisarão demonstrar seletividade e segurança, minimizando efeitos fora do alvo e garantindo desempenho adequado no cérebro - inclusive em etapas como distribuição no organismo e capacidade de atingir o tecido cerebral.
Próximos passos antes de testes em pessoas
Mesmo com resultados promissores, a equipa reconhece que o caminho até ensaios clínicos é longo. Antes de qualquer estudo em humanos, ainda são necessários, entre outros requisitos, testes de toxicologia em pelo menos duas espécies animais e etapas adicionais de avaliação regulatória.
O estudo foi publicado na revista Terapia Molecular.
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