Um subtipo de microglia pode ajudar a adiar o início da doença de Alzheimer

Um novo estudo indica que células imunes específicas do cérebro podem ter um papel decisivo para evitar (ou pelo menos atrasar) o início da doença de Alzheimer. A descoberta abre caminho para terapias futuras capazes de estimular essas células a adotarem um perfil mais neuroprotetor.

A doença de Alzheimer é extremamente complexa e envolve muitos fatores de risco; por isso, um tratamento realmente eficaz provavelmente terá de atuar em vários alvos ao mesmo tempo. Ainda assim, um dos mecanismos que passa a ganhar força para pesquisas futuras é justamente induzir a microglia a entrar num “modo” protetor.

Microglia na doença de Alzheimer: entre inflamação e neuroproteção

Trabalhos anteriores já haviam mostrado que a microglia - um tipo de célula de defesa residente no cérebro - pode, por um lado, enfrentar aspectos ligados ao Alzheimer, mas, por outro, também pode agravar o quadro quando desencadeia inflamação.

Com o objetivo de entender melhor essa alternância entre estados benéficos e prejudiciais, uma equipa internacional analisou em detalhe como a microglia muda de comportamento conforme o contexto.

Beta-amiloide, tau e o “modo protetor” da microglia

Usando modelos de Alzheimer em ratos, a neurocientista Pinar Ayata, da Icahn School of Medicine, e colegas observaram que, quando a microglia se aproxima de aglomerados da proteína beta-amiloide (um sinal característico da doença), essas células podem entrar num estado especial de neuroproteção.

Segundo a neurocientista Anne Schaefer, também da Icahn School of Medicine em Nova Iorque, a microglia não deve ser vista apenas como um agente destrutivo no Alzheimer: ela também pode atuar como “protetora” do cérebro. Para a investigadora, o achado amplia observações anteriores sobre a impressionante plasticidade dos estados da microglia e a relevância dessas variações para diversas funções cerebrais.

PU.1 e CD28: características-chave do subtipo de microglia neuroprotetora

Os autores identificaram duas características centrais desse subtipo de microglia:

• Níveis mais baixos de PU.1, uma proteína anteriormente associada ao Alzheimer.
• Maior expressão de CD28, uma proteína importante no funcionamento do sistema imunitário de forma mais ampla.

Nos ratos, a microglia com essa combinação mostrou maior capacidade de desacelerar o acúmulo de placas de beta-amiloide no cérebro e, ao mesmo tempo, reduzir agregações de tau, outra proteína potencialmente tóxica associada à doença de Alzheimer.

Para testar a importância de CD28, os investigadores bloquearam a produção dessa proteína nos animais. O resultado foi um aumento de microglias mais nocivas, associadas à inflamação, além de um crescimento na ocorrência de placas de beta-amiloide.

Evidências genéticas e o porquê de PU.1 estar ligado ao risco de Alzheimer

Os dados encaixam-se em estudos anteriores que observaram um padrão populacional: em média, o início do Alzheimer tende a ocorrer mais tarde em pessoas com predisposição genética para menor expressão de PU.1 em células específicas, quando comparadas ao padrão geral.

De acordo com a geneticista Alison Goate, da Icahn School of Medicine, os resultados ajudam a oferecer uma explicação mecanicista para a associação entre PU.1 mais baixo e menor risco de doença de Alzheimer.

Ainda assim, tudo indica que se trata de uma defesa natural do cérebro contra o Alzheimer - importante, mas claramente insuficiente para interromper por completo a progressão da doença.

Implicações para terapias: aumentar microglia neuroprotetora (com cautela)

A equipa avalia que terapias futuras possam tentar elevar a proporção desse subtipo de microglia neuroprotetora. Antes disso, porém, é essencial confirmar se a microglia humana se comporta de maneira equivalente à observada nos ratos.

Além de verificar semelhanças entre espécies, um passo prático para transformar este conhecimento em tratamento é desenvolver formas de identificar e monitorizar esse estado protetor no cérebro - por exemplo, com biomarcadores que indiquem quando a microglia está a favorecer proteção em vez de inflamação. Esse acompanhamento é crucial porque “mexer” no sistema imunitário pode ter efeitos colaterais: aumentar demasiado a ativação imunitária pode piorar inflamação, enquanto suprimí-la em excesso pode prejudicar a limpeza de proteínas e a resposta a infeções.

O elo com o sistema imunitário: semelhanças com células T

O estudo também aprofunda a compreensão de como o Alzheimer se relaciona com a imunidade como um todo. A microglia modificada identificada nos cérebros dos ratos apresentou um comportamento semelhante ao de células T que circulam pelo resto do sistema nervoso.

Para o epigeneticista Alexander Tarakhovsky, da Rockefeller University (EUA), a descoberta surge num momento em que as células T reguladoras têm recebido grande destaque como reguladoras centrais da imunidade, sugerindo uma lógica partilhada de regulação imunitária entre diferentes tipos celulares. Segundo ele, isso também abre caminho para estratégias de imunoterapia voltadas para a doença de Alzheimer.

A pesquisa foi publicada na revista Nature.