A enzima conhecida por controlar processos inflamatórios em todo o organismo agora também foi identificada como uma espécie de “interruptor-mestre” capaz de comandar genes ligados à neurodegeneração - um achado com implicações amplas para a doença de Alzheimer e para o envelhecimento cerebral.
OTULIN, tau e neurodegeneração: o que os cientistas observaram em neurónios
Uma equipa de investigadores da Universidade do Novo México e da Universidade do Tennessee realizou uma série de experiências em culturas de tecido humano para avaliar o que acontece quando se elimina a actividade de uma enzima chamada OTULIN.
Ao bloquear a OTULIN dentro das células, os cientistas verificaram que os níveis de tau - uma proteína fortemente associada ao Alzheimer - caíam. E quando o gene responsável por produzir OTULIN foi removido por completo, a proteína tau simplesmente deixou de ser fabricada: ela desapareceu porque já não estava a ser produzida.
Um ponto relevante é que essa remoção de tau, nas condições testadas, não pareceu comprometer a saúde dos neurónios.
Comparação entre neurónios com Alzheimer e neurónios saudáveis
Para entender se o fenómeno também se relaciona com a doença, neurónios provenientes de um doador com Alzheimer foram comparados com neurónios obtidos a partir de células-tronco de doadores saudáveis. A comparação indicou que, nas células afectadas pela doença, tanto OTULIN quanto tau eram mais abundantes.
“Tau patológica é o principal factor tanto no envelhecimento cerebral quanto na doença neurodegenerativa”, afirma o geneticista molecular Karthikeyan Tangavelou, da Universidade do Novo México.
“Se você interromper a síntese de tau ao direccionar OTULIN nos neurónios, é possível restaurar um cérebro saudável e prevenir o envelhecimento cerebral.”
Potencial terapêutico e limites práticos (por enquanto)
Apesar do entusiasmo, os próprios autores deixam claro que pensar em “desorganizar” ou remover OTULIN como tratamento para desacelerar o envelhecimento do cérebro não é algo viável no curto prazo. Tanto a enzima quanto a proteína tau desempenham funções essenciais no funcionamento normal do corpo.
Além disso, como os investigadores destacam, qualquer estratégia que restrinja OTULIN teria de ser conduzida com extremo cuidado para não provocar efeitos nocivos noutros tecidos.
“Descobrimos a função da OTULIN nos neurónios”, diz Tangavelou. “Não sabemos como a OTULIN actua em outros tipos de células no cérebro.”
Um desafio adicional que entra naturalmente na discussão é o da entrega de terapias ao sistema nervoso central: mesmo que se identifique uma forma segura de modular OTULIN, seria necessário considerar barreiras biológicas (como a barreira hematoencefálica) e definir em que fase do Alzheimer a intervenção teria mais benefício.
Também vale lembrar que a proteína tau não é, por si só, “vilã” em todas as situações: ela participa da estabilidade interna dos neurónios. O problema central no Alzheimer envolve formas alteradas (patológicas) e acúmulos que se associam ao declínio neuronal - o que reforça a importância de estratégias muito direccionadas e bem monitorizadas.
Um caminho promissor para reduzir o acúmulo proteico associado ao Alzheimer
Ainda assim, os resultados chamam a atenção por serem, ao mesmo tempo, inesperados e potencialmente úteis para pesquisas futuras. Uma das abordagens mais promissoras para tratar o Alzheimer tem sido tentar reduzir o acúmulo de proteínas prejudiciais que acompanha a doença. Ao ligar OTULIN à produção (e desaparecimento) de tau, o estudo aponta para uma rota adicional pela qual esse objectivo poderia, em tese, ser alcançado.
Sequenciamento de RNA revela efeitos amplos de OTULIN
A equipa foi além e aplicou sequenciamento de RNA para mapear consequências mais abrangentes da remoção de OTULIN. O impacto não se limitou a interromper a produção de tau: a actividade de dezenas de outros genes também foi alterada.
De acordo com os autores, grande parte desses genes está relacionada à inflamação, o que sugere que a OTULIN pode ter um papel importante no stress neuronal e no desgaste do cérebro quando deixa de funcionar como deveria.
Próximos passos: validação em modelos animais e humanos
Como em qualquer achado obtido em culturas celulares, será necessário testar essas observações em modelos animais e, mais tarde, em modelos humanos adequados. Mesmo assim, os cientistas passam a ter mais um alvo potencial para explorar no desenvolvimento de tratamentos para o Alzheimer e para doenças relacionadas - e OTULIN não é a única enzima que vem recebendo atenção neste contexto.
Os investigadores lembram que uma das funções conhecidas de OTULIN é ajudar a regular a remoção de “resíduos” celulares - incluindo emaranhados e aglomerados de proteínas em excesso, como a tau. Quando esse sistema falha, os problemas tendem a acumular-se.
“Esta é uma grande oportunidade para desenvolver muitos projectos de investigação, com o objectivo de reverter o envelhecimento cerebral e manter um cérebro saudável”, diz Tangavelou.
A pesquisa foi publicada na revista Psiquiatria Genômica.
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