Cientistas criaram um pulmão em chip que respira e depois o infectaram com tuberculose.

A tuberculose acompanha a humanidade há milénios. Mesmo com avanços médicos que hoje permitem prevenir e tratar a doença, essa infeção bacteriana antiga continua a matar, todos os anos, mais pessoas do que qualquer outro agente infeccioso.

Um novo estudo apresentou um dispositivo criado para esclarecer os primeiros momentos da tuberculose, incluindo um atraso curioso e frequente entre a infeção inicial e o aparecimento dos sintomas. Além disso, o modelo pode ajudar a explicar por que variações genéticas em diferentes pacientes resultam em respostas tão distintas à tuberculose - um caminho com grande potencial para a medicina personalizada.

Estima-se que cerca de um quarto da população mundial esteja infetada com as bactérias da tuberculose. Embora apenas uma parte dessas pessoas desenvolva a doença, isso ainda corresponde a mais de 10 milhões de novos casos e a mais de 1 milhão de mortes por ano no mundo.

Por que a tuberculose demora a dar sinais: os alveólos pulmonares e a “caixa-preta”

A tuberculose costuma evoluir lentamente, e os sintomas frequentemente levam meses para aparecer. Para investigar essa “lacuna” temporal, os autores concentraram-se nos alveólos pulmonares - pequenos sacos de ar nos pulmões onde ocorrem confrontos decisivos entre bactérias e células do sistema imunitário.

“Os sacos de ar nos pulmões são uma primeira barreira essencial contra infeções em humanos, mas tradicionalmente estudámos esses processos em animais, como ratos”, afirma o coautor Max Gutierrez, líder do Laboratório de Interações Hospedeiro-Patógeno na Tuberculose, no Instituto Francis Crick.

Segundo Gutierrez, estudos com animais são fundamentais, mas não capturam tudo: existem diferenças relevantes entre humanos e outros animais na composição das células imunitárias e na progressão da doença. Isso tem aumentado o interesse por tecnologias alternativas.

Pulmão-em-um-chip e órgão-em-um-chip: um dispositivo para estudar tuberculose com células do mesmo indivíduo

Tecnologias emergentes de órgão-em-um-chip permitem simular, num microchip de cultura celular microfluídico, aspetos-chave de um órgão humano - criando uma alternativa aos modelos animais. Já existem sistemas de pulmão-em-um-chip, mas limitações nesses modelos levaram a equipa a seguir outra estratégia.

“Até agora, dispositivos de pulmão-em-um-chip têm sido feitos com uma mistura de células derivadas de pacientes e células comerciais”, explica Gutierrez. “Assim, não conseguem reproduzir integralmente a função pulmonar ou a progressão da doença de um único indivíduo, porque cada tipo celular tem uma genética diferente.”

No novo trabalho, os investigadores desenvolveram um pulmão-em-um-chip composto exclusivamente por células geneticamente idênticas, todas derivadas de uma única célula-tronco humana.

“Usámos células-tronco pluripotentes induzidas humanas, que podem dar origem a praticamente qualquer tipo celular do corpo, para gerar células epiteliais alveolares dos tipos I e II”, diz o primeiro autor Jakson Luk, pós-doutorando no laboratório de Gutierrez. “Elas são cultivadas na parte superior da membrana. A partir das mesmas células-tronco, também produzimos células endoteliais vasculares, cultivadas na parte inferior da membrana.”

Com essa arquitetura, o dispositivo ofereceu uma nova janela para o período de “caixa-preta” da tuberculose: o intervalo entre a infeção e o início dos sintomas.

“Nós procurámos sinais característicos da doença já descritos em pacientes na clínica e também em estudos com animais”, afirma Luk.

O que os macrófagos revelaram: aglomerados, núcleos necróticos e falha de barreira em 5 dias

Ao introduzirem no chip células imunitárias chamadas macrófagos antes de expor o sistema à tuberculose, os cientistas observaram rapidamente a formação de aglomerados de macrófagos com “núcleos necróticos” - uma região central com macrófagos mortos cercada por um conjunto maior de macrófagos vivos.

Com o avançar do processo, os efeitos tornaram-se ainda mais claros: “Por fim, cinco dias após a infeção, as barreiras endotelial e epitelial colapsaram, indicando que a função do saco de ar tinha falhado”, relata Luk.

Variações genéticas e tuberculose: o papel do gene ATG14 na resposta imunitária

Nem todos os pulmões reagem do mesmo modo à tuberculose. Para entender como a genética pode alterar a evolução da infeção, a equipa investigou um fator específico: o gene ATG14, envolvido num processo natural de degradação de células danificadas e de materiais estranhos.

“Removemos o gene ATG14”, diz Luk. “Macrófagos sem esse gene mostraram-se mais suscetíveis à morte celular mesmo em condições de repouso e, quando infetados, tentaram engolir mais bactérias da tuberculose, o que confirma o papel do gene em manter as nossas defesas imunitárias funcionais.”

O que isso pode mudar na prática: medicina personalizada para tuberculose (e além)

Embora mais estudos sejam necessários, os autores veem o chip como um passo importante rumo a abordagens mais personalizadas para tratar tuberculose - e outras infeções.

“Agora podemos construir chips a partir de pessoas com mutações genéticas específicas para compreender como infeções como a tuberculose as afetam e para testar a eficácia de tratamentos, como antibióticos”, afirma Luk.

Gutierrez reforça o impacto potencial: “O chip apoia o grande impulso em direção à medicina personalizada. Ele pode ajudar a entender como a genética influencia se um tratamento será eficaz ou não.”

Um avanço desse tipo também pode contribuir para reduzir o tempo entre descoberta e aplicação clínica, ao permitir triagens controladas de terapias em modelos humanos mais próximos da realidade individual. Em paralelo, plataformas assim podem complementar estratégias de saúde pública, ajudando a priorizar combinações de medicamentos e abordagens para grupos com maior risco de evolução desfavorável.

Ao mesmo tempo, é importante reconhecer que nenhum modelo em chip substitui integralmente a complexidade do organismo humano. Ainda assim, ao reproduzir barreiras epiteliais e endoteliais, além da interação com macrófagos, o pulmão-em-um-chip oferece uma forma promissora de observar fases iniciais da tuberculose que, em pessoas, são difíceis de acompanhar diretamente.

O estudo foi publicado na revista Science Advances.