A verticilina A - um composto fúngico identificado há mais de 50 anos - há muito tempo desperta interesse pelo seu potencial de combater o cancro. Agora, cientistas conseguiram, pela primeira vez, sintetizar essa molécula de forma artificial, abrindo caminho para estudá-la com muito mais detalhe e, possivelmente, transformá-la em novas estratégias de tratamento oncológico.
Produzir verticilina A sob demanda no laboratório representa um avanço importante. Na natureza, ela aparece apenas em quantidades mínimas num fungo microscópico e a extração é extremamente difícil, o que sempre limitou testes aprofundados e a exploração sistemática de variações da estrutura.
Por que a verticilina A era tão difícil de reproduzir em laboratório?
Até aqui, a combinação de uma arquitetura química muito complexa com a instabilidade inerente da verticilina A tornava a síntese um desafio. No entanto, investigadores do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) e da Faculdade de Medicina de Harvard conseguiram contornar esses dois obstáculos.
O ponto de viragem foi reformular a estratégia que o químico do MIT Mohammad Movassaghi já tinha utilizado para sintetizar compostos aparentados - moléculas que diferiam da verticilina A por apenas alguns átomos, mas que, na prática, exigiam uma abordagem bem diferente.
“Hoje entendemos muito melhor como mudanças estruturais subtis podem aumentar enormemente a dificuldade de uma síntese”, afirma Movassaghi.
“Agora dispomos da tecnologia que não só nos permite aceder a essas moléculas pela primeira vez, mais de 50 anos após terem sido isoladas, como também criar muitas variantes desenhadas, o que viabiliza estudos aprofundados”, acrescenta.
Estrutura em dímero: a exigência de precisão tridimensional da verticilina A
As moléculas de verticilina A são, essencialmente, duas metades idênticas fundidas - o que se chama uma molécula dímera. À primeira vista parece uma construção “simples”, mas existe uma condição crítica: a estrutura tridimensional precisa ser montada com extrema precisão para que o composto se forme da maneira correta.
Para chegar à verticilina A, os investigadores recorreram a algumas manobras-chave: alteraram a sequência em que certas partes eram adicionadas e protegeram ligações frágeis para evitar que fossem quebradas durante a síntese.
O procedimento completo teve 16 etapas e incluiu uma fase em que alguns grupos funcionais foram “desmascarados” apenas depois de as duas metades terem sido unidas. Essa escolha foi decisiva para garantir a geometria 3D exata de que a molécula precisa.
“O que aprendemos é que o momento em que cada evento ocorre é absolutamente crítico”, explica Movassaghi.
“Tivemos de mudar significativamente a ordem dos eventos de formação de ligações”, completa.
Testes contra glioma difuso de linha média (DMG) e confirmação de alvos proteicos
Com a verticilina A sintética em mãos - e também com várias versões modificadas - a equipa avaliou os compostos em células cultivadas em laboratório de glioma difuso de linha média (DMG), um cancro cerebral agressivo que afeta crianças.
Moléculas relacionadas à verticilina A já tinham demonstrado potencial para eliminar células de DMG, e esse padrão voltou a aparecer nos novos ensaios com células cancerígenas em cultura.
Uma análise mais detalhada indicou ainda que o composto sintético recém-obtido estava, de facto, a atingir os alvos proteicos pretendidos dentro das células - um sinal importante de que a molécula está a atuar conforme o mecanismo esperado e de que a síntese preservou as características funcionais essenciais.
O que muda ao conseguir sintetizar a verticilina A?
Com a verticilina A sintetizada pela primeira vez, o trabalho para compreender como ela interage com o cancro - e como pode ser adaptada para tratamentos - pode avançar para um novo patamar. A capacidade de produzir variantes desenhadas também facilita comparar pequenas alterações estruturais e observar como cada uma influencia eficácia, seletividade e possíveis efeitos indesejáveis.
Um ponto particularmente relevante é que a síntese em laboratório tende a melhorar a consistência entre lotes, algo fundamental para estudos de biologia química e para qualquer desenvolvimento futuro de fármacos. Além disso, ter acesso confiável ao composto elimina a dependência de extrações naturais limitadas e de difícil escalonamento.
Também é importante sublinhar que resultados em células em cultura são apenas uma etapa inicial. Para aproximar a verticilina A (ou derivados) de um cenário terapêutico real, serão necessários estudos adicionais de segurança, estabilidade, distribuição no organismo e eficácia em modelos mais complexos, antes de qualquer avaliação clínica.
“Compostos naturais têm sido recursos valiosos para a descoberta de medicamentos, e iremos avaliar plenamente o potencial terapêutico dessas moléculas integrando a nossa experiência em química, biologia química, biologia do cancro e cuidados ao paciente”, afirma o biólogo químico Jun Qi, da Faculdade de Medicina de Harvard.
A investigação foi publicada na Revista da Sociedade Química Americana.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário