A metformina é receitada para pessoas com diabetes tipo 2 há mais de 60 anos para ajudar a controlar a glicose no sangue - ainda assim, por décadas, a ciência não conseguiu explicar com precisão todos os caminhos pelos quais o medicamento produz esse efeito.
Um estudo recente indica que parte dessa ação pode acontecer diretamente no cérebro, o que amplia as possibilidades para novas abordagens terapêuticas no futuro.
Pesquisadores da Faculdade de Medicina Baylor, nos Estados Unidos, descreveram uma via cerebral pela qual o fármaco parece atuar, somando-se aos efeitos já conhecidos sobre processos biológicos em outras regiões do organismo.
Segundo Makoto Fukuda, fisiopatologista da Baylor, a explicação mais aceita por muito tempo foi a de que a metformina reduz a glicemia principalmente por diminuir a produção de glicose no fígado, e que outros trabalhos também apontaram um papel do intestino. A equipe, porém, decidiu olhar para o cérebro porque ele é amplamente reconhecido como um regulador central do metabolismo da glicose no corpo inteiro - e investigou se, e de que forma, essa regulação participa do efeito antidiabético da metformina.
Assista ao vídeo abaixo para um resumo das descobertas.
Como a metformina age no cérebro: Rap1 e o hipotálamo ventromedial (VMH)
Trabalhos anteriores de parte do mesmo grupo já haviam apontado que uma proteína cerebral chamada Rap1 influencia o metabolismo da glicose, sobretudo em uma região conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH).
No estudo de 2025, testes em camundongos mostraram que a metformina chega ao VMH e, ao que tudo indica, ajuda a combater um quadro semelhante ao diabetes tipo 2 ao desligar (inibir) a Rap1.
O resultado ficou ainda mais convincente quando os pesquisadores criaram camundongos sem Rap1: nesses animais, a metformina não alterou a condição semelhante ao diabetes - embora outros medicamentos tenham surtido efeito.
Esse conjunto de achados sustenta com força a ideia de que a metformina atua no cérebro por um mecanismo distinto do de outros fármacos.
Neurônios SF1 e um possível caminho para tratamentos mais direcionados com metformina
A equipe também conseguiu examinar com mais detalhe quais neurônios estavam sendo modulados pela metformina. Em uma etapa posterior, isso pode abrir espaço para terapias mais específicas, desenhadas para atingir diretamente essas células.
De acordo com Fukuda, o grupo buscou identificar quais células do VMH mediam o efeito da metformina e observou que os neurônios SF1 são ativados quando o medicamento é introduzido no cérebro - um sinal de que eles participam diretamente da ação do fármaco.
O que já se sabe sobre a metformina (e o que este estudo acrescenta)
A metformina é conhecida por ter efeito duradouro e por ser relativamente acessível. De modo geral, ela contribui para o controle do diabetes tipo 2 ao:
- reduzir a glicose produzida pelo fígado;
- melhorar a eficiência com que o corpo utiliza a insulina.
Com os novos dados, a interpretação passa a ser que ela muito provavelmente atua não só no fígado e no intestino, mas também no cérebro.
Ainda é necessário demonstrar esse mecanismo em estudos com seres humanos. Se isso for confirmado, pode se tornar viável pensar em estratégias para potencializar os efeitos da metformina e torná-la mais potente, inclusive inspirando tratamentos que mirem diretamente essa via cerebral.
Nas palavras de Fukuda, as descobertas “abrem caminho” para desenvolver terapias para diabetes que atinjam diretamente esse circuito no cérebro. Ele acrescenta que a metformina também é associada a outros benefícios, como o retardamento do envelhecimento cerebral, e que a equipe pretende avaliar se a mesma sinalização cerebral envolvendo Rap1 explica outros efeitos bem documentados do medicamento no cérebro.
Envelhecimento, COVID longa e longevidade: por que entender o mecanismo importa
As conclusões se conectam a outras linhas de pesquisa que apontam que a metformina pode desacelerar o envelhecimento do cérebro e até melhorar a longevidade. À medida que o funcionamento do fármaco fica mais claro, é possível que ele venha a ser considerado para um conjunto mais amplo de finalidades no futuro.
Embora, em comparação com outras opções para diabetes tipo 2, a metformina seja em geral considerada segura, efeitos colaterais são frequentes. Problemas gastrointestinais - como náusea, diarreia e desconforto abdominal - podem atingir até 75% de quem usa o medicamento. Além disso, podem surgir complicações associadas a condições como comprometimento renal, o que também representa risco à saúde.
A metformina também é descrita como um geroterapêutico: um medicamento com potencial de desacelerar diferentes processos do envelhecimento no corpo. Por exemplo, já foi relatado que ela pode limitar danos ao DNA e favorecer atividades gênicas associadas a uma vida mais longa.
Estudos anteriores também sugeriram que a metformina pode reduzir o “desgaste” no cérebro e até diminuir o risco de COVID longa.
Em um estudo de 2025 com mais de 400 mulheres na pós-menopausa, pesquisadores compararam a metformina com outro remédio para diabetes chamado sulfonilureia. Os cálculos indicaram que o grupo da metformina apresentava 30% menos risco de morrer antes dos 90 anos do que o grupo da sulfonilureia - um resultado compatível com a hipótese de que o fármaco possa contribuir para reduzir impactos do envelhecimento.
Implicações práticas: dose, alvo biológico e segurança ao longo do tempo
Se o cérebro realmente responder a concentrações bem menores do medicamento do que fígado e intestinos, como a equipe observou, isso pode influenciar discussões futuras sobre posologia, combinações terapêuticas e até o desenho de novas moléculas que repliquem o efeito cerebral sem ampliar efeitos indesejados no trato gastrointestinal.
Outro desdobramento possível é o desenvolvimento de biomarcadores (por exemplo, sinais indiretos da atividade de Rap1/VMH) para identificar quem tende a responder melhor a intervenções que explorem esse eixo. Isso poderia apoiar uma prescrição mais personalizada, especialmente em pessoas com múltiplas comorbidades e maior risco de eventos adversos.
Uma mudança de perspectiva sobre a metformina
Para Fukuda, a descoberta altera a forma de enxergar o medicamento: ele não estaria atuando apenas no fígado ou no intestino, mas também no cérebro. O pesquisador ressalta ainda que, enquanto fígado e intestinos precisam de altas concentrações para responder, o cérebro parece reagir a níveis muito mais baixos.
A pesquisa foi publicada na revista científica Avanços da Ciência.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em setembro de 2025.
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