Durante décadas, a doença de Huntington (DH) foi considerada uma condição sem possibilidade de cura. Ainda assim, investigações recentes - incluindo trabalhos do nosso grupo e de outras equipas - estão a abrir um caminho de esperança que, até há pouco tempo, parecia distante.
A DH é uma doença cerebral progressiva e hereditária que afeta movimento, cognição e emoções. Em geral, o diagnóstico clínico acontece quando os problemas motores já estão evidentes, o que costuma ocorrer entre os 30 e os 50 anos. A partir daí, a sobrevivência média é de cerca de 15 a 20 anos.
Em termos globais, estima-se uma prevalência em torno de cinco casos por 100.000 pessoas. Embora seja menos frequente do que a doença de Alzheimer, a DH tende a começar muito mais cedo, frequentemente numa fase em que as pessoas ainda estão a trabalhar e a cuidar de família - o que amplia o impacto social, profissional e emocional.
Apesar de, hoje, ainda não existir cura, os sinais de mudança estão a ganhar consistência.
Da descoberta do gene HTT à expansão CAG: o que causa a doença de Huntington (DH)
As causas da DH permaneceram obscuras desde a descrição da doença no século XIX. A virada ocorreu em 1993, quando investigadores identificaram que a DH é causada por expansões repetitivas de três letras do ADN (C, A e G) no gene Huntingtin (HTT). Essa alteração leva à produção de uma forma tóxica da proteína, a huntingtina mutante.
No gene HTT existe um trecho em que a sequência CAG se repete várias vezes. Em pessoas saudáveis, o número de repetições costuma ser inferior a 35. Quando a repetição passa de 39, o desenvolvimento da DH torna-se esperado. Em regra, quanto maior o número de repetições, mais cedo os sintomas surgem.
Além do comprimento de CAG herdado, essa sequência pode continuar a aumentar em certas células ao longo da vida, um fenómeno conhecido como expansão somática.
A descoberta de 1993 gerou grande entusiasmo por dois motivos. Primeiro, permitiu identificar quais familiares de uma pessoa com histórico de DH tinham maior probabilidade de desenvolver a doença. Ao mesmo tempo, para quem trabalhava em clínicas de DH, ficou claro que isso trazia dilemas sérios - com forte necessidade de aconselhamento e atenção a questões éticas e de saúde mental ligadas ao teste preditivo.
Segundo, acreditou-se (em parte de forma precipitada) que um tratamento surgiria rapidamente.
O que muda no cérebro antes dos sintomas motores
Vários estudos acompanharam pessoas com a expansão do gene da DH 15 anos antes do início previsto e, em alguns casos, até 25 anos antes. Mesmo antes de alterações motoras claras, já se observam mudanças em humor, cognição e no próprio cérebro.
As modificações cerebrais começam de forma marcante no estriado, estrutura crucial para o controlo do movimento. Nessa região, ocorre perda de neurónios específicos - os neurónios espinhosos médios GABAérgicos. Com a progressão da DH, o dano alcança outras áreas, como o córtex (fundamental para funções cognitivas) e a substância branca, responsável por conectar diferentes regiões do cérebro.
Um ponto adicional, frequentemente subestimado no debate público, é que a DH exige acompanhamento contínuo e multidisciplinar. Intervenções de reabilitação, suporte psiquiátrico, fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia não curam a doença, mas podem proteger a autonomia e reduzir o peso dos sintomas ao longo do tempo - especialmente quando iniciadas cedo.
Avanços na doença de Huntington (DH): AMT-130 e sinais de proteção neuronal
Só recentemente começaram a aparecer resultados verdadeiramente animadores no tratamento da DH, com destaque para trabalhos conduzidos por investigadores clínicos como Sarah Tabrizi e Edward Wild, da UCL (Faculdade Universitária de Londres).
Os dados ainda aguardam avaliação por pares e publicação científica formal, mas foram divulgados numa nota à imprensa da uniQure, empresa de biotecnologia dos Estados Unidos.
Nesse ensaio, a terapia génica AMT-130 - concebida para reduzir a produção da huntingtina mutante tóxica - foi administrada a 29 pessoas com DH, entre 25 e 65 anos, todas com diagnóstico clínico definitivo. Os resultados indicaram declínio cognitivo mais lento em testes neuropsicológicos padronizados, com benefício especialmente em velocidade de processamento e capacidade de leitura.
Para profissionais de saúde, um achado particularmente relevante foi a diminuição, no líquido cefalorraquidiano, dos níveis de uma proteína chamada neurofilamento de cadeia leve - um marcador geral de neurodegeneração. Após três anos de acompanhamento, essa redução foi observada até abaixo dos níveis iniciais.
Esse padrão sugere que a abordagem pode estar a proteger ativamente as células cerebrais, em vez de apenas atenuar manifestações clínicas. A expectativa é que, no futuro, terapias seguras e eficazes possam ser oferecidas em fases mais precoces da doença.
Se isso se confirmar, pessoas com a expansão do gene da DH poderão manter melhor cognição e regulação emocional, além de apresentar menos sintomas motores - o que tende a elevar a qualidade de vida e, potencialmente, prolongar a longevidade.
Estudo DH – Jovens Adultos (UCL–Cambridge): marcadores precoces e expansão somática
Esse cenário de progresso ajudou a impulsionar o nosso trabalho mais recente: uma colaboração entre a UCL e a Universidade de Cambridge, conhecida como Estudo DH – Jovens Adultos. A investigação recrutou 131 participantes: 64 com expansão do gene da DH e 67 participantes controlo. O recrutamento ocorreu muito antes do início previsto dos sintomas - em média, cerca de 24 anos antes.
Foram recolhidas informações detalhadas sobre cognição, humor e comportamento, além de exames de imagem cerebral e análises de sangue e outros fluidos, úteis para avaliar a saúde neuronal.
Nessa fase muito inicial, observámos aumento em marcadores de neurodegeneração, com impacto ainda limitado no volume cerebral e no desempenho cognitivo global.
Como os circuitos do estriado são comprometidos cedo na DH, quisemos entender se a flexibilidade cognitiva - a capacidade de alternar entre estratégias e perspetivas, dependente desses circuitos - já estaria afetada tão precocemente em pessoas com a expansão do gene.
Mostrámos, de facto, um déficit leve e inicial nessa flexibilidade, associado a mudanças na conectividade dos circuitos envolvidos. Além disso, o mesmo grupo foi reavaliado aproximadamente 4,5 anos depois, quando alterações em diversas medidas se tornaram mais evidentes.
Expansão somática e velocidade de progressão
Um resultado central, em colaboração com a Universidade de Glasgow, foi demonstrar que a expansão somática pode oferecer informação crucial sobre a evolução clínica.
Este foi o primeiro estudo a mostrar, em humanos vivos, que quanto mais rápida a expansão somática, mais rápida tende a ser a progressão da doença. Isso ajuda a explicar por que duas pessoas com o mesmo comprimento de CAG herdado no gene Huntingtin podem, ainda assim, ter início diferente de sintomas.
Atenção sustentada, giro frontal inferior e uma pista neurodesenvolvimental
Nessa fase, também ficaram claros déficits cognitivos - embora concentrados num processo específico. Os nossos resultados apontam para déficits precoces de atenção sustentada em pessoas com sequências CAG expandidas. Esses déficits relacionaram-se a alterações em circuitos cerebrais no giro frontal inferior (envolvido na atenção), muito antes de o movimento ser afetado.
De forma intrigante, essa mesma área também está associada às dificuldades de foco observadas em pessoas com TDAH (transtorno do défice de atenção e hiperatividade), como já havíamos identificado num estudo anterior. Isso levanta a hipótese de que, nessa fase inicial da DH, a alteração da atenção sustentada possa refletir um processo neurodesenvolvimental, e não apenas neurodegenerativo.
Um desafio adicional, que tende a ganhar importância se terapias precoces se tornarem realidade, é garantir acesso equitativo a diagnóstico, biomarcadores e acompanhamento. Ensaios clínicos e futuras estratégias preventivas dependem de infraestrutura de saúde, informação e suporte familiar - pontos que podem variar muito entre regiões e classes sociais.
Uma janela terapêutica décadas antes: por que biomarcadores precoces são decisivos
Em conjunto, esses achados sugerem a existência de uma janela de tratamento possivelmente décadas antes do aparecimento de sintomas motores, em que pessoas com a expansão do gene da DH ainda funcionam de forma habitual, apesar de já apresentarem sinais subtis e mensuráveis de alteração biológica.
Por isso, identificar marcadores precoces é fundamental para futuros ensaios clínicos: só assim será possível avaliar se um tratamento está a surtir efeito e a preservar a qualidade de vida.
Além disso, à medida que agências reguladoras aprovem medicamentos que desacelerem a progressão (em vez de apenas tratar sintomas), essas intervenções poderão ser implementadas cedo para melhorar bem-estar e autonomia.
A nossa expectativa é que os avanços acelerados na compreensão e no tratamento da doença de Huntington (DH) tragam, num futuro próximo, benefícios concretos para pacientes e famílias.
Barbara Jacquelyn Sahakian, Professora de Neuropsicologia Clínica, Universidade de Cambridge; e Christelle Langley, Investigadora de Pós-doutorado em Neurociência Cognitiva, Universidade de Cambridge.
Este artigo foi republicado de A Conversa sob licença CC (Comuns Criativos). Leia o artigo original.
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