A metformina é receitada a pessoas com diabetes tipo 2 há mais de 60 anos para ajudar a controlar a glicose no sangue. Ainda assim, durante décadas, os cientistas não conseguiram explicar com precisão todos os caminhos pelos quais o medicamento produz esse efeito. Um estudo recente indica que parte importante da ação pode ocorrer diretamente no cérebro - um resultado que abre espaço para novas abordagens terapêuticas.
O que já se sabia sobre a metformina: fígado e intestino na regulação da glicose
Até aqui, a explicação mais aceite era que a metformina reduz a glicemia sobretudo por diminuir a produção de glicose no fígado. Além disso, investigações anteriores também apontaram que o intestino participa no efeito do fármaco, contribuindo para a melhoria do controlo metabólico.
Makoto Fukuda, fisiopatologista da Faculdade de Medicina Baylor (EUA), resume esse entendimento: era amplamente aceite que o medicamento baixava a glicose no sangue principalmente por reduzir a libertação de glicose pelo fígado, e que outros estudos já tinham identificado ações mediadas pelo intestino.
Metformina no cérebro: novo caminho no hipotálamo ventromedial (VMH)
Como o cérebro é reconhecido como um regulador central do metabolismo da glicose no corpo inteiro, os investigadores decidiram testar se - e de que forma - ele poderia contribuir para os efeitos antidiabéticos da metformina.
Trabalhando com modelos animais, a equipa identificou uma via cerebral associada à ação do medicamento, para além dos efeitos em processos biológicos noutros órgãos. O foco recaiu numa região específica: o hipotálamo ventromedial (VMH).
Rap1 no VMH e a ação antidiabética da metformina
Em trabalhos anteriores, alguns dos mesmos investigadores já tinham ligado uma proteína cerebral chamada Rap1 ao metabolismo da glicose, especialmente no VMH. No estudo novo, testes em ratos mostraram que a metformina chega ao VMH e ajuda a combater a diabetes tipo 2 ao, essencialmente, “desligar” a Rap1.
O resultado ficou ainda mais convincente quando os investigadores criaram ratos sem Rap1: nesse cenário, a metformina deixou de ter impacto numa condição semelhante à diabetes - apesar de outros medicamentos continuarem a funcionar. Isso sugere com força que a metformina atua no cérebro por um mecanismo distinto do de outros fármacos.
Neurónios SF1: as células do VMH que respondem à metformina
A equipa também conseguiu examinar com detalhe quais neurónios tinham a atividade alterada pela metformina. Segundo Fukuda, o grupo investigou quais células do VMH mediavam o efeito do medicamento.
Eles observaram que os neurónios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, indicando participação direta dessas células no modo de ação do fármaco. No futuro, este mapeamento pode apoiar tratamentos mais direcionados, desenhados para atuar especificamente nesses neurónios.
Por que isso importa para o tratamento da diabetes tipo 2
A metformina é considerada segura, tem efeito duradouro e costuma ser relativamente acessível. No uso clínico, ela ajuda a controlar os sintomas da diabetes tipo 2 ao: - reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado; - aumentar a eficiência com que o corpo utiliza insulina.
Com a hipótese cerebral fortalecida, o quadro fica mais completo: a metformina provavelmente atua por múltiplas frentes - cérebro, fígado e intestino. Ainda assim, os autores sublinham que esse mecanismo precisa ser confirmado também em estudos com seres humanos. Se isso se confirmar, pode tornar-se possível encontrar maneiras de potenciar o efeito do medicamento e aumentar a sua eficácia.
Metformina, cérebro e dose: um ponto prático que pode mudar estratégias
Um aspeto particularmente relevante do estudo é a diferença de sensibilidade entre órgãos. Os investigadores relataram que, enquanto fígado e intestinos precisam de concentrações altas do fármaco para responder, o cérebro reagiu a níveis muito mais baixos. Essa diferença pode influenciar futuras estratégias de dose, formulação e desenvolvimento de medicamentos inspirados na metformina, procurando maximizar benefícios metabólicos com menor exposição sistémica.
Ligações com envelhecimento cerebral e longevidade
Os resultados também se conectam a outras linhas de pesquisa que sugerem que a mesma substância pode abrandar o envelhecimento do cérebro e melhorar a longevidade. Com uma compreensão mais precisa dos mecanismos, é possível que a metformina - ou terapias baseadas no seu alvo cerebral - venha a ser explorada para usos mais amplos no futuro.
Próximos passos: da descoberta em ratos para evidência em humanos
Para que essa via cerebral se torne uma peça aplicável na prática clínica, serão necessários estudos em humanos que confirmem a participação do VMH, da Rap1 e dos neurónios SF1. Se o mecanismo for validado, poderá abrir caminho para terapias mais específicas para diabetes tipo 2, com foco em circuitos neuronais que regulam o metabolismo da glicose.
Segundo Fukuda, esta descoberta muda a forma de pensar sobre a metformina: ela não estaria a atuar apenas no fígado ou no intestino, mas também no cérebro.
A pesquisa foi publicada na revista Avanços da Ciência.
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